抗生素是20世紀偉大的醫學發明，可以治療各種由細菌性感染導致的疾病，自問世以來拯救了無數生命。但生物都是不斷進化的，細菌也是一樣。人類為了治病使用抗生素殺滅細菌，狡猾的細菌，便使出渾身解數，神出鬼沒，試圖對抗抗生素——這種現象就是細菌耐藥。今天我們就來看一看，為了謀生存，詭計多端的細菌都會使用哪些伎倆。

　　面對抗生素 我天生耐藥

　　我們細菌家族中的一些成員，由于自身的細胞結構或功能特點，天然具備著對特定抗生素的耐藥性。例如，用于治療危及生命的革蘭氏陽性菌感染的達托霉素，卻對一字之差的革蘭氏陰性菌無能為力。原因是這兩類細菌的細胞質膜組成不同，革蘭氏陰性菌的細胞膜較難被達托霉素破壞，所以它天然耐藥。我們細菌的保守基因中還可能存在與耐藥性相關的基因。當抗生素沒有出現時，這些基因肩負著與耐藥無關的功能，但當面對抗生素時，它們的存在就如同給我們披上了盔甲，賦予了我們抵御抗生素的能力。
 

　　為了獲得耐藥性我竭力改變自己

　　如果我們沒能天生具有耐藥的本領，后天就會非常努力，或幻化自身，或奉行“拿來主義”——捕獲其他細菌中的耐藥基因，來獲得耐藥性。我們常用的手段有4種。
 

    手段1：大門緊閉  嚴控輸入

一些抗生素會借助外膜孔蛋白的作用進入細菌的細胞，為此我們會改變自身細胞的通透性，通過突變將編碼孔蛋白的基因改變。比如令孔蛋白不能正確編碼，抑制其表達，降低其產生數量，也可通過替換孔蛋白來限制抗生素的入侵。

手段2：內部疏導  及時排出

有時，一旦抗生素不幸進入我們的細胞，可以利用外排泵，將其主動轉運出細胞，來降低胞內抗生素濃度。一些外排泵識別特異性較強，只能排出少數可識別的抗生素。所幸，另一些外排泵可將多種結構上不同的底物排出細胞，且當外排泵表達量上升時，便可實現對多種抗生素更高的耐藥能力。

手段3：喬裝打扮  不被識別

當抗生素通過與我們細胞內特定靶標結合的方式來攻擊我們，我們就可能發生突變，給抗生素靶標分子整容“變臉”，令其不被抗生素識別。除了“變臉”，還可以給靶標分子改變造型——添加一些“裝飾”分子來阻止二者都結合。即使靶標不幸被抗生素結合，一些聰明的同胞也可以從其他細菌中獲得與抗生素靶標相似的基因，作為替補隊員，代為發揮正常的功能，繼續茁壯成長。

手段4：狹路相逢  重拳出擊

當然，我們細菌并非一味被動，也會向抗生素發起正面攻擊，產生多種水解酶令其失活。這類酶通常會位于我們的一個秘密武器——質粒上。質粒就像一輛汽車，會帶著水解酶在細菌間穿梭、擴散，使大家都獲得耐藥性。我們甚至會給抗生素改頭換面，添加分子修飾它們，進而屏蔽它們的作用位點使其喪失攻擊我們的武器。

　　我們群策群力努力提高耐藥性 

   上面介紹了我們跟抗生素單打獨斗的手段，再來說說我們是如何通過群體間不同物種之間的相互作用，對抗生素群起而攻之的。

水解酶失活  全體獲益

我們的細菌個體可以通過產生水解酶使抗生素失活，而當細菌在群落中使用“水解大法”時，不僅它自身可以逃過一劫，群落中其他原本瑟瑟發抖的細菌，也會因環境抗生素濃度下降而存活。

撐起生物膜“保護傘”

細菌在特定條件下可以形成生物膜，使整個群落聚集并包裹在一張由多糖、蛋白組成的膜狀物之下，如同撐起“保護傘”，將抗生素阻隔在外。

    菌種間交流感應  互為補充

群落中的細菌是個有愛的大集體，會互相幫助以提高整體耐藥性。我們可以感應其他同胞分泌的各種化合物（信號分子），互補配合，調控基因表達，耐藥能力大大提升。

此外，細菌間協同合作與抗生素斗智斗勇的招式，可以同時使用哦！耐藥本領就可以整體增強！

　　科學家另辟蹊徑連環阻擊耐藥菌

    面對擁有多種耐藥能力的細菌，科學家們發起了連環狙擊：

1.研發新型抗生素，針對細菌生存的必需途徑設計了一種酶抑制劑，不僅可以阻斷其生長，殺死細菌，還可以激活宿主免疫反應，可謂雙管齊下。

2.“以毒攻毒”，即遵循自然法則，利用細菌的“天敵”噬菌體來治療耐藥細菌感染。噬菌體只入侵特定的細菌，將其應用于耐藥細菌疾病的治療，既可以實施精準打擊，又不會給人體帶來副作用，是目前的科研熱點。

3.對耐藥菌跟蹤追擊，科學家采用人工智能和機器學習的方法，對耐藥數據進行深度挖掘，建立由基因序列對抗生素耐藥表型進行預測的方法，實現了細菌耐藥的快速檢測。

信息來源：《知識就是力量》雜志

作者：唐娜，馮婕（中國科學院微生物研究所）